"Glavna stvar za život je smrt": intervju s epigenetičarem Sergejem Kiseljovom

Sergey Kiselev - doktor bioloških znanosti, profesor i voditelj Laboratorija za epigenetiku na Institutu za opću genetiku po imenu N. I. Vavilov Ruska akademija znanosti. U svojim javnim predavanjima govori o genima, matičnim stanicama, mehanizmima epigenetskog nasljeđa i biomedicini budućnosti.

Lifehacker je razgovarao sa Sergeyem i otkrio kako okolina utječe na nas i naš genom. Također smo saznali koje nam biološko doba priroda dodjeljuje, što to znači za čovječanstvo i možemo li pomoću epigenetike donositi predviđanja o našoj budućnosti.

O epigenetici i njenom utjecaju na nas

- Što je genetika?

Izvorno genetika je bio uzgoj graška od Gregora Mendela u 19. stoljeću. Proučavao je sjemenke i pokušao shvatiti kako nasljedstvo utječe, na primjer, na njihovu boju ili naboranje.

Nadalje, znanstvenici su počeli ne samo promatrati ovaj grašak izvana, već su se i popeli unutra. I pokazalo se da je nasljeđivanje i očitovanje ove ili one osobine povezano s jezgrom stanice, osobito s kromosomima. Zatim smo pogledali još dublje, unutar kromosoma, i vidjeli da on sadrži dugu molekulu dezoksiribonukleinske kiseline - DNK.

Tada smo pretpostavili (i kasnije dokazali) da je molekula DNA ta koja nosi genetske informacije. I tada su shvatili da su geni kodirani u ovoj molekuli DNA u obliku određenog teksta, koji su informacijske nasljedne jedinice. Naučili smo od čega su napravljeni i kako mogu kodirati različite proteine.

Tada se rodila ova znanost. Odnosno, genetika je nasljeđivanje određenih osobina u nizu generacija.

— Što je epigenetika? I kako smo došli do zaključka da nam samo genetika nije dovoljna za razumijevanje strukture prirode?

Popeli smo se unutar stanice i shvatili da su geni povezani s molekulom DNA, koja kao dio kromosoma ulazi u stanice koje se dijele i nasljeđuje. No, nakon svega, osoba se pojavljuje i iz samo jedne stanice, u kojoj postoji 46 kromosoma.

Žigota se počinje dijeliti, a nakon devet mjeseci odjednom se pojavi cijela osoba u kojoj su prisutni isti kromosomi. Štoviše, nalaze se u svakoj stanici, kojih ima oko 10 u tijelu odrasle osobe.¹⁴. I ti kromosomi imaju iste gene koji su bili u izvornoj stanici.

Odnosno, izvorna stanica - zigota - imala je određeni izgled, uspjela se podijeliti u dvije stanice, zatim je to učinila još par puta, a zatim se njezin izgled promijenio. Odrasla osoba je višećelijski organizam koji se sastoji od velikog broja stanica. Potonji su organizirani u zajednice koje nazivamo tkaninama. Oni, pak, tvore organe, od kojih svaki ima niz pojedinačnih funkcija.

Stanice u tim zajednicama također su različite i obavljaju različite zadatke. Na primjer, krvne stanice bitno se razlikuju od stanica kose, kože ili jetre. I stalno se dijele - na primjer, zbog utjecaja agresivnog okruženja ili zato što tijelo jednostavno ima potrebu za obnovom tkiva. Na primjer, tijekom cijelog života gubimo 300 kg epidermisa - koža nam se jednostavno ogoli.

A tijekom popravka, crijevne stanice nastavljaju biti stanice crijeva. A stanice kože su stanice kože.

Stanice koje tvore folikul dlake i potiču rast kose ne postaju iznenada krvareća rana na glavi. Ćelija ne može poludjeti i reći: "Sada sam krv."

No, genetski podaci u njima su i dalje isti kao u izvornoj stanici - zigoti. To jest, svi su genetski identični, ali izgledaju drugačije i obavljaju različite funkcije. I ta njihova raznolikost naslijeđena je i u odraslom organizmu.

Ova vrsta naslijeđa, supragenetičko, koje je iznad genetike ili izvan nje, počelo se nazivati ​​epigenetikom. Prefiks "epi" znači "van, iznad, više".

- Kako izgledaju epigenetski mehanizmi?

Postoje različite vrste epigenetskih mehanizama - govorit ću o dva glavna. No postoje i drugi, ne manje važni.

Prvi je standard nasljeđivanja pakiranja kromosoma tijekom diobe stanica.

Omogućuje čitljivost određenih fragmenata genetskog teksta koji se sastoji od nukleotidnih sekvenci kodiranih s četiri slova. I u svakoj ćeliji postoji dvometarski lanac DNK koji se sastoji od ovih slova. No problem je u tome što se s njim teško može nositi.

Uzmite običan tanki konac od dva metra, zgužvan u svojevrsnu strukturu. Malo je vjerojatno da ćemo otkriti gdje se koji fragment nalazi. To možete riješiti ovako: namotajte konac na kalemove i položite ih jedan na drugi u šupljine. Tako će ovaj dugi konac postati kompaktan i sasvim ćemo jasno znati koji je njegov ulomak na kojoj kalemu.

To je princip pakiranja genetskog teksta u kromosome.

A ako moramo dobiti pristup željenom genetskom tekstu, možemo samo malo odmotati zavojnicu. Sama nit se ne mijenja. Ali ona je namotana i položena na takav način da daje specijaliziranoj stanici pristup određenim genetskim podacima, koji se, uobičajeno, nalaze na površini zavojnice.

Ako stanica obavlja funkciju krvi, tada će polaganje niti i zavojnica biti isto. Na primjer, za stanice jetre, koje obavljaju potpuno drugačiju funkciju, styling će se promijeniti. I sve će to biti naslijeđeno u brojnim staničnim diobama.

Drugi dobro proučeni epigenetski mehanizam o kojem se najviše govori je metilacija DNA. Kao što sam rekao, DNK je dugačak polimerni niz, dug oko dva metra, u kojem se četiri nukleotida ponavljaju u različitim kombinacijama. Njihov drugačiji slijed određuje gen koji može kodirati neku vrstu proteina.

To je smisleni fragment genetskog teksta. A iz rada brojnih gena nastaje funkcija stanice. Na primjer, možete uzeti vunenu nit - iz nje viri mnogo dlačica. I upravo se na tim mjestima nalaze metilne skupine. Izbačena metilna skupina ne dopušta vezanje enzima sinteze, što također čini ovu DNK regiju manje čitljivom.

Uzmimo izraz „ne možete imati milosti izvršiti“. Imamo tri riječi - i ovisno o rasporedu zareza između njih, značenje će se promijeniti. Isto je i s genetskim tekstom, samo umjesto riječi - geni. Jedan od načina da shvatite njihovo značenje je da ih navijete na određeni način na zavojnicu ili postavite metilne skupine na prava mjesta. Na primjer, ako je "izvršiti" unutar petlji, a "oprosti" vani, tada će ćelija moći koristiti samo značenje "smiluj se".

A ako je nit drugačije namotana, a riječ "izvršiti" je na vrhu, tada će doći do izvršenja. Ćelija će pročitati te podatke i uništiti se.

Stanica ima takve programe samouništenja, a oni su iznimno važni za život.

Postoje i brojni epigenetski mehanizmi, ali njihovo opće značenje je postavljanje interpunkcijskih znakova za ispravno čitanje genetskog teksta. Odnosno, DNK slijed, sam genetski tekst, ostaje isti. No, dodatne kemijske modifikacije pojavit će se u DNA, koje stvaraju znak sintakse bez promjene nukleotida. Potonji će jednostavno imati malo drugačiju metilnu skupinu, koja će, kao rezultat rezultirajuće geometrije, stršati sa strane niti.

Kao rezultat toga, nastaje interpunkcijski znak: "Ne možete biti pogubljeni (mi mucamo, jer ovdje postoji metilna skupina) da biste imali milosti." Tako se pojavilo drugo značenje istog genetskog teksta.

Zaključak je sljedeći. Epigenetsko nasljeđivanje je vrsta nasljeđivanja koja nije povezana sa slijedom genetskog teksta.

- Grubo govoreći, je li epigenetika nadgradnja nad genetikom?

Ovo zapravo nije nadgradnja. Genetika je čvrst temelj, jer je DNK organizma nepromijenjena. Ali stanica ne može postojati poput kamena. Život se mora prilagoditi svom okruženju. Stoga je epigenetika sučelje između krutog i nedvosmislenog genetskog koda (genoma) i vanjskog okruženja.

Omogućuje nepromijenjenom naslijeđenom genomu prilagodbu vanjskom okruženju. Štoviše, potonje nije samo ono što okružuje naše tijelo, već i svaku susjednu stanicu za drugu stanicu u nama.

- Postoji li primjer epigenetskog utjecaja u prirodi? Kako to izgleda u praksi?

Postoji linija miševa - agouti. Karakterizira ih blijeda crvenkasto-ružičasta boja dlake. I te su životinje vrlo nesretne: od rođenja počinju oboljeti od dijabetesa, imaju povećan rizik od pretilosti, rano razvijaju rak i ne žive dugo. To je zbog činjenice da je određeni genetski element ugrađen u regiju gena agouti i stvorio takav fenotip.

A početkom 2000 -ih, američki znanstvenik Randy Girtl postavio je zanimljiv eksperiment na ovoj liniji miševa. Počeo ih je hraniti biljnom hranom bogatom metilnim skupinama, odnosno folnom kiselinom i vitaminima B.

Kao rezultat toga, potomci miševa koji su uzgojeni na dijeti bogatoj određenim vitaminima pobijelili su. I njihova se težina normalizirala, prestali su patiti od dijabetesa i rano su umrli od raka.

I kakav je bio njihov oporavak? Činjenica da je došlo do hipermetilacije gena agouti, što je dovelo do pojave negativnog fenotipa kod njihovih roditelja. Pokazalo se da se to može popraviti promjenom vanjskog okruženja.

A ako se budući potomci podupiru na istoj prehrani, oni će ostati isti bijeli, sretni i zdravi.

Kao što je rekao Randy Girtle, ovo je primjer da naši geni nisu sudbina i da ih možemo nekako kontrolirati. No koliko je još uvijek veliko pitanje. Pogotovo kad se radi o osobi.

- Postoje li primjeri takvog epigenetskog utjecaja okoliša na ljude?

Jedan od najpoznatijih primjera je glad u Nizozemskoj 1944-1945. Bili su to posljednji dani fašističke okupacije. Tada je Njemačka mjesec dana prekinula sve rute dostave hrane, a desetci tisuća Nizozemaca umrli su od gladi. No život je tekao dalje - neki su ljudi još uvijek bili začeti u tom razdoblju.

I svi su patili od pretilosti, imali sklonost pretilosti, šećernoj bolesti i smanjenom životnom vijeku. Imali su vrlo slične epigenetske modifikacije. Odnosno, na rad njihovih gena utjecali su vanjski uvjeti, naime to kratkotrajno izgladnjivanje roditelja.

- Koji drugi vanjski čimbenici mogu utjecati na naš epigenom na takav način?

Da, sve utječe: pojedeni komad kruha ili kriška naranče, dimljena cigareta i vino. Druga je stvar kako.

S miševima je jednostavno. Pogotovo kad su poznate njihove mutacije. Ljude je mnogo teže proučavati, a podaci istraživanja manje su pouzdani. No, još uvijek postoje neke studije povezanosti.

Na primjer, postojala je studija koja je ispitivala metilaciju DNA u 40 unuka žrtava holokausta. Znanstvenici su u svom genetskom kodu identificirali različita područja koja su u korelaciji s genima odgovornim za stresna stanja.

Ali opet, ovo je korelacija na vrlo malom uzorku, a ne kontrolirani eksperiment, gdje smo nešto učinili i dobili određene rezultate. Međutim, to opet pokazuje: sve što nam se događa utječe na nas.

A ako se brinete za sebe, osobito u mladosti, možete minimizirati negativne učinke vanjskog okruženja.

Kad tijelo počne blijediti, postaje gore. Iako postoji jedna publikacija u kojoj se kaže da je to moguće, au ovom slučaju možemo učiniti nešto po tom pitanju.

- Hoće li promjena načina života osobe utjecati na njega i njegove potomke?

Da, i za to postoji mnogo dokaza. Ovo smo svi mi. Činjenica da nas ima sedam milijardi dokaz je. Na primjer, očekivani životni vijek i njegov broj povećali su se za 50% u posljednjih 40 godina zbog činjenice da je hrana općenito postala pristupačnija. To su epigenetski čimbenici.

- Ranije ste spomenuli negativne posljedice holokausta i gladi u Nizozemskoj. A što ima pozitivan učinak na epigenom? Standardni savjet je uravnotežiti prehranu, prestati piti alkohol i tako dalje? Ili ima još nešto?

Ne znam. Što znači nutritivna neravnoteža? Tko je smislio uravnoteženu prehranu? Ono što sada ima negativnu ulogu u epigenetici je prekomjerna prehrana. Prejedamo se i tovimo. U isto vrijeme bacamo 50% hrane u smeće. Ovo je veliki problem. A uravnotežena prehrana je isključivo trgovačko obilježje. Ovo je komercijalna patka.

Produženje života, terapija i budućnost čovječanstva

- Možemo li epigenetikom predvidjeti budućnost neke osobe?

Ne možemo govoriti o budućnosti, jer ne poznajemo ni sadašnjost. A predviđanje je isto kao i pogađanje na vodi. Čak ni na talogu kave.

Svatko ima svoju epigenetiku. No ako govorimo, na primjer, o očekivanom trajanju života, tada postoje opći obrasci. Naglašavam - za danas. Zato što smo isprva mislili da su nasljedne osobine zakopane u grašku, zatim - u kromosomima, a na kraju - u DNK. Ispostavilo se da to ipak nije zapravo DNK, nego kromosomi. I sada čak počinjemo govoriti da su na razini višestaničnog organizma, uzimajući u obzir epigenetiku, znakovi već zakopani u grašak.

Znanje se stalno ažurira.

Danas postoji nešto poput epigenetskog sata. Odnosno, izračunali smo prosječnu biološku starost osobe. Ali oni su to učinili za nas danas, po uzoru na moderne ljude.

Uzmemo li osobu od jučer - onu koja je živjela prije 100-200 godina - za njega bi se ovaj epigenetski sat mogao pokazati potpuno drugačijim. Ali ne znamo kakve, jer tih ljudi više nema. Dakle, ovo nije univerzalna stvar, a uz pomoć ovog sata ne možemo izračunati kakva će biti osoba budućnosti.

Takve su stvari predviđanja zanimljive, zabavne i, naravno, potrebne, budući da danas daju u ruke alat - polugu, poput Arhimeda. No, još nema uporišta. I sad sjeckamo lijevo i desno polugom, pokušavajući shvatiti što se iz svega toga može naučiti.

- Koliki je životni vijek osobe prema DNK metilaciji? I što to znači za nas?

Za nas to samo znači da je maksimalna biološka starost koju nam je priroda dala danas oko 40 godina. A stvarna dob, koja je produktivna za prirodu, još je manja. Zašto je to? Jer najvažnija stvar za život je smrt. Ako organizam ne oslobodi prostor, teritorij i područje hrane za novu genetsku varijantu, to će prije ili kasnije dovesti do degeneracije vrste.

I mi, društvo, napadamo te prirodne mehanizme.

A pošto smo sada dobili takve podatke, za nekoliko generacija moći ćemo provesti novu studiju. I zasigurno ćemo vidjeti da će naša biološka dob narasti sa 40 na 50 ili čak 60 godina. Zato što sami stvaramo nove epigenetske uvjete - kao što je Randy Girtl učinio s miševima. Krzno nam se bijeli.

Ali ipak morate shvatiti da postoje čisto fiziološka ograničenja. Naše ćelije su ispunjene smećem. A tijekom života u genomu se nakupljaju ne samo epigenetske, već i genetske promjene koje s godinama dovode do pojave bolesti.

Stoga je krajnje vrijeme za uvođenje tako važnog parametra kao što je prosječna duljina zdravog života. Jer nezdravo može biti dugo. Za neke to počinje prilično rano, ali na drogama ti ljudi mogu živjeti i do 80 godina.

- Neki pušači žive 100 godina, a ljudi koji vode zdrav način života mogu umrijeti s 30 godina ili se ozbiljno razboljeti. Je li ovo samo lutrija ili se radi samo o genetici ili epigenetici?

Vjerojatno ste čuli vic da pijanci uvijek imaju sreće. Mogu pasti čak i s dvadesetog kata i ne slomiti se. Naravno, ovo može biti. Ali o ovom slučaju saznajemo samo od onih pijanaca koji su preživjeli. Većina se ruši. Tako je i s pušenjem.

Doista, postoje ljudi koji su skloniji, na primjer, šećernoj bolesti zbog konzumacije šećera. Moja prijateljica je učiteljica već 90 godina i jede šećer žlicama, a testovi krvi su joj normalni. No, odlučio sam se odreći slatkiša jer mi je šećer u krvi počeo rasti.

Svaki pojedinac je drugačiji. Upravo je za to potrebna genetika - čvrsti temelj koji traje cijeli život u obliku DNK. I epigenetika, koja omogućuje ovoj vrlo jednostavnoj genetskoj osnovi da se prilagodi okolini.

Za neke je ta genetska osnova takva da su u početku programirani da budu osjetljiviji na nešto. Drugi su stabilniji. Moguće je da epigenetika ima veze s tim.

- Može li nam epigenetika pomoći u stvaranju lijekova? Na primjer, od depresije ili alkoholizma?

Zaista ne razumijem kako. Dogodio se događaj koji je zahvatio stotine tisuća ljudi. Uzeli su nekoliko desetaka tisuća ljudi, analizirali i otkrili da nakon toga, s nekom matematičkom vjerojatnošću, imaju nešto, nešto što nemaju.

To je samo statistika. Današnje istraživanje nije crno -bijelo.

Da, pronalazimo zanimljive stvari. Na primjer, imamo povišene metilne skupine raspršene po cijelom genomu. Pa što? Uostalom, ne govorimo o mišu, jedinom problematičnom genu za koji znamo unaprijed.

Stoga danas ne možemo govoriti o stvaranju alata za ciljani utjecaj na epigenetiku. Zato što je još raznovrsniji od genetike. Međutim, kako bi utjecali na patološke procese, na primjer, na tumorske procese, trenutno se istražuje niz terapijskih lijekova koji utječu na epigenetiku.

- Postoje li neka epigenetska postignuća koja se već koriste u praksi?

Možemo uzeti vašu tjelesnu stanicu, poput kože ili krvi, i od nje napraviti stanicu zigote. I iz toga izvucite sebe. A tu je i kloniranje životinja - uostalom, ovo je promjena u epigenetici s nepromijenjenom genetikom.

- Što možete savjetovati čitateljima Lifehackera kao epigenetičaru?

Živite za svoje zadovoljstvo. Volite jesti samo povrće - jedite samo ono. Ako želite meso, pojedite ga. Glavna stvar je da to smiruje i daje vam nadu da radite sve kako treba. Morate živjeti u harmoniji sa samim sobom. A to znači da morate imati svoj vlastiti individualni epigenetski svijet i dobro ga kontrolirati.