Novi princip liječenja raka, zaradio je Nobelovu nagradu 2018. godine

Nakon što je Nobelov odbor za dvije uzastopne godine predstavljeni su u fiziologiju ili medicinu nagradu za čisto temeljna istraživanja, ovaj put konačno je opravdao očekivanja i dobio nagradu za rak imunoterapija. Nagrada će dijeliti američki imunolog James Ellison i njegov japanski kolega Tasuku Honjo. Odabir odbor iznenadila nikoga - bar, ime James Ellison posljednjih nekoliko godina konstantno pada u „kratke liste” nominiranih prema novinarima.

U 2016. Clarivate Analytics Agencije, što je prognoza na temelju citiranja znanstvenika, uključen to na svoj popis potencijalnih pobjednika. Ellison razvoj Honjo i dovelo do pojave novog principa liječenja malignih tumora, na temelju sposobnosti vlastitog imunološkog sustava da prepozna i uništi stanice raka.

imunitet kočnice

Posao imunološke stanice, u ovom slučaju - T-limfocita na rubu između „nedosledit” i „sustizanje”. Za održavanje ravnoteže i sprečavanje autoimunih bolesti kada stanice počnu pogrešno napadaju zdrave stanice, limfociti imaju „plin” i „kočnicu”. Ovaj protein receptore na staničnoj površini, čije vezanje liganda određena molekula ili Uključenje ili inhibira aktivnost imunološkog sustava da uništi potencijalnih „neprijatelja”.

Zajedno, ovi regulatori su pozvani imunološke kontrolne točkeIli "Checkpoint". U svakoj skupini „kontrolne točke” (stimulans imuniteta i inhibitori) sadrži više od desetak molekule, ali ovdje ćemo se osvrnuti na dvije od njih - CTLA-4 i na PD-1. Obje od tih molekula su „kočnice” imunološkog sustava.

Citotoksične T-stanice dobivaju informacije o tome što im je potrebno obratiti pozornost, od koje predstavljaju antigen Stanice koje „pokazuju” limfociti fragmenti stranih proteina. Aktivirati limfocite na tumorske stanice, stanica koja prezentira antigen treba obratiti ne samo s T-staničnog receptora, ali receptora CD-28 kostimulirajućih. U CD-28 je „zao brat blizanac» CTL-4, koji ulazi u interakciju s istim markerom kao CD-28, ali, naprotiv, neodoljiv imunološki odgovor - naime, proliferaciju i proizvodnju signalnih molekula koje su odgovorne za provedbu imunološkog T-stanice odgovora. Ako je „isključivanje» CTL-4, u CD-28 neće biti konkurentni i tu će biti aktivacija imunološkog sustava.

Ideja da CTL-4 djeluje „kočnice” imuniteta, pripada, uključujući i Ellison. Godine 1994., članovi svom laboratoriju na Sveučilištu Berkeley u Kaliforniji radi ovaj receptor u potrazi za lijekovima protiv autoimunih bolesti. Međutim, Ellison je imao drugu ideju: umjesto jačanja CTL-4, on je predložio da ga blokiraju pomoću specifičnih antitijela, i tako aktivirati imunitet protiv tumora kod miševa karcinom. Prikladni opterećenja - antitijela davanje inhibira rast tumora u miševima. Osim toga, suhomesnati miševi razvili imunitet protiv ove vrste raka - ponovno uvođenje malignih stanica ne dovodi do stvaranja tumora. Članak objavljen s rezultatima eksperimentaPovećanja antitumorskih imunitet CTLA-4 blokade u znanosti 1996. godine.

protutijelom protiv CTLA-4 inhibira rast tumora u miševima. Promjene u veličini tumora u kontrolnim životinjama kojima je injiciran irelevantna na antitijelo receptora naznačeno bijelim krugovima. Eksperimentalne skupine su davani terapijsko protutijelo istovremeno s tumorskim stanicama (crni kružići) ili sedmog dana nakon injekcije stanica tumora (bijeli kvadratići).

Ovi i slični eksperimenti na CTL-4 blokade uzrokovane interes u industriji, a nekoliko godina kasnije je pristup bio testiran na ljudima. U 2011. godini, od strane US Food and Drug Administration odobrila je prvi medicinski terapija lijekovima za cilj malignog melanoma inhibicijom imuni „kontrolne točke” - ipilimumabYervoy Povijest odobrenje (A monoklonalno protutijelo koje se veže na receptor i da djeluju davanje). Dokle god je to jedini odobreni lijek, za rad sa CTL-4.

Za ovo djelo, Ellison je bio nagrađen mnogobrojne nagrade - između njih, i Lasker nagrada, najuglednija, nakon Nobel u medicini i Nacionalna zaklada za nagradu za istraživanje raka, te nagrade od raznih farmaceutskih tvrtki. Možemo reći da je Allison od 2011. svake godine dobivaju neku nagradu, tako da je ovo serija je više od Nobela sasvim prirodno.

Drugi „ruka” imuniteta - PD-1 - došao na kliniku kasnije, iako je otvoren prije nekoliko godina. To je zasluga pripada djelatniku Sveučilišta Kyoto u Japanu Tasuku Honjo. On i njegovi kolege identificiraliInducirana ekspresija PD-1, novi član superporodice gena imunoglobulina, na programirane stanične smrti PD-1 gena, pokazalo je da odgovarajući protein pripada imunoglobulinskoj superfamiliji, te su pokazali da na neki način povezani na stanične smrti u modelu tumorskih stanica.

Činjenica da PD-1 djeluje kao negativni regulator imuniteta, je skupAngažman PD-1 Immunoinhibitory receptora sa novim B7 član obitelji dovodi do negativne regulacije limfocitom 2000. godine sama. Nadalje, u ovom radu je pronašao partnera (ligand) PD-1 - protein koji je nazvan dobro, PD-L1 (liganda PD-1). Utvrđeno je da su stanice raka često proizvesti puno proteina PD-L1 na njihovoj površini. Ideja da blokira i PD-1 i PD-L1 može dovesti do aktivacije antitumorskom imunitetu u miševa potvrđeno je u publikacijiPD-1 blokada inhibira širenje hematogenozni slabo imunogenih tumorskih stanica pojačane regrutiranja efektorskih T-stanica 2005.

Već 2006. je lansirao prvi klinički pokus na ljudima, međutim, prvi anti-PD-1 lijek je odobren nivolumabOpdivo Povijest odobrenje za liječenje raka samo u 2014. godini. Istovremeno je odobreno i druge droge - pembrolizumabKeytruda Povijest odobrenje tvrtka Merck. Među vrstama karcinoma protiv kojeg je učinak anti-PD-1 antitijela, - napreduje melanoma, raka ne-malih stanica pluća, karcinom bubrežnih stanica, Hodgkinovog limfoma, i drugi.

Mehanizam djelovanja inhibitora PD-1 i PD-L1. T stanica na svojoj površini ima T-staničnim receptorima (TCR) i PD-1 receptora, kroz koji limfocit interakciju sa i na stanice koja predstavlja antigen (APC), i sa kancerozne stanice, koja ima protein PD-L1. Antitijela koja blokiraju oba PD-1 i PD-L1, ne daju stanica raka „usporiti” imunološki odgovor protiv njega.

Što se promijenilo u liječenju raka

Sve do nedavno, terapija raka temelji se na tri glavna načela - kirurgija, zračenje tumora zračenjem i antikancerogeno kemoterapija, gdje je cilj relativno nespecifičnog uz neke iznimke, uništenje ubrzano dijele tumorskih stanica toksični tvari.

Međutim, u početku XX stoljeća, shvatili su znanstvenici što su tumorske stanice - ista meta imunitet, bakterije i paraziti, te su se prvi pokušaji za liječenje tumora imunoaktiviranje. Ipak, ideja o imuniteta protiv raka u nekom trenutku odbio. U otkrića u laboratorijima Ellison i Honjo, radikalno promijenio ovaj prikaz, a terapija „inhibitori kontrolne točke”, naročito antitijela PD-1 i PD-L1, sada je na čelu medicina.

„U kliničkoj onkologiji je jedan od najvećih događaja u povijesti”, - kaže zamjenik ravnatelja Nacionalni istraživački centar za dječju hematologiju, onkologiju i imunologiju zove Dima Rogachev Mihail Maschan. „Mi tek sada počinju žeti prednosti koje je donio razvoj ove vrste terapije. Sada je registrirano pet (zapravo šest. - Pribl. Ur.), Ova skupina lijekova, te razviti postoje deseci, ako ne i stotine molekula koje iskorištavaju taj princip. "

Koja je razlika između tih lijekova iz tradicionalne metode liječenja? Kao što je prikazano prvih rezultata kliničkih ispitivanja bolesnika s agresivnim oblikom melanoma, prva odobrena terapija „inhibitor punktu” povećaoNajduži praćenje od najvećeg broja bolesnika sa melanomom liječenih ipilimumab pokazuje neke preživjeti i do deset godina opstanak i pol puta u usporedbi sa standardnom kemoterapijom. Osim toga, imunoterapija dodjeljuje pacijentima u slučajevima kada standardni kemoterapija nije pomogla ili bolest vratili. Na primjer, među vrstama raka za koje se liječenje odobren pembrolizumab - metastatskog karcinoma pluća i povremeno rakom glave i vrata. Mnogi pacijenti s takvim dijagnozama kemoterapije ne pomaže.

„Činjenica je da pacijenti s raširenim tumora, posebice melanoma, sada je kombinacija ovih inhibitori kontrolne točke za dugoročni opstanak, odnosno zapravo lijek se može postići u 30-40 posto slučajeva. U nekim drugim tumorima, također, jako puno poboljšalo rezultate”, - kaže Mihail Maschan. „Ovo je početak na putu, ali mi znamo mnoge vrste tumora - i rak pluća i melanoma, a neke druge u kojoj terapija pokazao djelotvornost, ali još više - u kojoj je samo promatrao, istraživao njegovu kombinaciju s konvencionalnim oblicima terapija. Broj ljudi koji su preživjeli desetke tisuća izmjerenih zahvaljujući ovom terapijom. "

nije panaceja

Na žalost, unatoč rezultatima obećavajući, terapija „inhibitori kontrolne točke” ne pomaže svima. Na primjer, protein PD-L1 izražen u stanicama raka, nisu svi ljudi, jer imunoterapija usmjerena protiv nje neće raditi ako nema proteina. Postoje dokazi da je ova vrsta liječenja je najbolje da pomogne pacijentima koji imaju za jednog ili drugog razloga povećava vjerojatnost mutacija u DNA, uključujući, pod utjecajem duhanskog dima ili zračenje. Na primjer, već spomenutim pembrolizumab preporučeno kao terapija ne upravlja ili metastatske tumore kod pacijenata s oslabljenom popravka DNA. Ovo je prvi događaj u terapiji protiv raka, kada se preporuča lijekTkivo neovisan rak lijek dobiva odobrenje ubrzanom od nas regulatora za liječenje tumora samo na temelju prisutnosti određenih mutacija, neovisno o tipu tumora.

„Rak - stotine ako ne i tisuće različitih bolesti, a svaki vlastite mehanizme i molekularne putove koji dok je radio, a nitko neće doći do droge koja je na snazi ​​u svim vrstama raka u svim pacijenata. No Ovi lijekovi pomažu u različitim vrstama tumora, jer oni ne djeluju na razini pojedinih procesa u stanici tumora, a na razini imunološkog sustava, „- kaže Maschan.

Osim toga, terapija nije bez nuspojava. Prije svega, to je autoimuna reakcija, jer droge uzrokuju aktivaciju imunološkog sustava „preziru pse s lanca”, kao što je Michael Maschan. Liječenje „inhibitori kontrolne točke” može dovesti do upale različitih organa. Osim toga, lijekovi rade dobro u odraslih, ali ne rade na djecu. Konačno, obrada još vrlo, vrlo skupo.

„Ova revolucija uglavnom dotaknuo odrasle onkologije, te istraživanja u pedijatrijskoj onkologiji nije revolucija učinjeno, jer dječje tumori biološki drugačije konstruirani, imunološki sustav ih vidi vrlo loše, - objašnjava on Maschan. - U Rusiji, službeno odobren za uporabu tri lijeka u ovoj skupini. No, na žalost, cijena jednog ciklusa terapije je vrlo visoka, to se mjeri u desecima tisuća dolara godišnje. Međutim, ruski biofarmaceutsko tvrtka radi na razvoju lokalne verzije tih lijekova, a vrlo je vjerojatno da u bliskoj budućnosti će se pojaviti na tržištu po nižim cijenama. Mislim da se to može očekivati ​​u godini. - dva "

čitati i

• 15 znakova raka koji se ne može ignorirati žene →
• 35 razloga zbog kojih smo više sreće nego naši roditelji →
• Medicinski postupci, prolaz koji je ne zaboraviti →